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JCB揪出癌细胞的帮凶

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来源: 作者: 2019-05-16 22:59:09

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诡计多端的癌细胞总有各种各样的生存把戏,最新研究揭露了缺乏肿瘤抑制基因BRCA1的癌细胞重启DNA修复的机制,这一机制使它们免于生长停滞或死亡。文章于一月二十一日发表在TheJournalofCellBiology杂志上。

BRCA1蛋白能够增进同源重组从而帮助细胞修复双链DNA断裂。缺乏这种蛋白,会扰乱染色体使细胞停止生长或死亡。这样看来BRCA1缺陷型细胞理应更为脆弱,但实际上BRCA1缺乏反而会刺激细胞异常生长。这1现象的关键在于负责调理另一种DNA修复机制(非同源末端连接NHEJ)的蛋白53BP1,该蛋白对同源重组的关键步骤有阻碍作用。

近来有研究显示,53BP1减少能够补偿BRCA1的缺乏。研究人员认为,在缺少BRCA1的细胞中,53BP1会使NHEJ过量从而导致致命的染色体混乱。若此时去除53BP1,细胞就能继续进行同源重组。正因如此,同时缺乏BRCA1和53BP1的癌细胞会抵抗传统化疗药物和PARP抑制剂,PARP抑制剂是正在进行临床试验的新一代抗癌药物。那么癌细胞是怎么抑制自身53BP1的呢?

曾有研究指出,发生特定突变的成纤维细胞会增加其组织蛋白酶cathepsinL的合成,而这类蛋白酶可以破坏53BP1。华盛顿大学医学院SusanaGonzalo领导的研究团队指出,BRCA1缺陷型癌细胞也采用了一样的机制。他们在体外培养BRCA1缺点型乳腺癌细胞,发现细胞会停止生长。但其中的BOGA细胞能在两周后又开始分裂,BOGA细胞是指克服了生长停滞的BRCA1缺陷型细胞。在这些细胞中cathepsinL水平升高,53BP1含量减少。去除cathepsinL或用cathepsinL抑制剂维生素D处理这些细胞,能够阻止53BP1丰度的下降。

增加cathepsinL是否就能使癌细胞重启同源重组呢?为此,研究人员将辅助同源重组的RAD51作为标签来监测DNA损伤位点。研究显示,停止生长的细胞中没有RAD51foci(聚焦点),而这些foci在53BP1水平低的BOGA细胞中非常普遍。此外,在BOGA细胞中去除cathepsinL,会使53BP1水平升高,RAD51foci数量减少。

细胞如果不能进行同源重组,就会因NHEJ等修复机制产生染色体混乱。研究人员发现孕妇做B超遭医生猥亵
,在足以破坏DNA的辐射下,BOGA细胞中也几乎没有染色体缺陷。而当他们抑制了cathepsinL或调剂了53BP1丰度后,染色体缺点的数量迅速攀升。随后,研究人员对BRCA1突变携带者和3阴乳腺癌患者的样本进行了研究,发现其细胞核中cathepsinL水平高而53BP1量少,说明这些患者肿瘤中大量cathepsinL进入细胞核破坏53BP1,从而使癌细胞恢复同源重组的能力。3阴乳腺癌是指缺乏Her2、雌激素受体、孕激素受体的乳腺癌。

“这一新路径是乳腺癌细胞抑制53BP1的机制,”Gonzalo说,不过她还不清楚癌细胞是如何提高细胞核内cathepsinL水平的。

这项研究指出,检测细胞核中的新三剑客(53BP1、cathepsinL和维生素D受体)能够帮助医生提早确认那些抵抗现有乳腺癌治疗的患者。而cathepsin抑中国资本进军英超4亿美元入股曼城母公司
制剂可能会对这些患者起作用,通过让癌细胞没法同源重组使其对医治更为敏感,现在已有一些cathepsin抑制剂正在进行动物实验。

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